近日，我院骨科付维力教授团队联合西南交通大学谢超鸣教授团队在Advanced Science发表题为Bioadhesive Hydrogel with Polyphenol-Armored Nanogene Rejuvenates Chondrocyte Senescence for Aged Osteoarthritis Therapy的研究论文。该研究构建了一种包封多酚盔甲纳米载体的组织粘附水凝胶基因递送系统，通过保护miRNA活性、延长其滞留并提高转染效率，进而在基因水平下调衰老相关通路。该系统可通过自身润滑作用与类抗氧化酶活性，减少关节摩擦与线粒体功能障碍介导的致衰因素。该研究为退行性关节疾病的治疗提供了新策略。

骨关节炎（OA）是一种由年龄驱动的退行性关节疾病，而软骨细胞衰老是老年性OA的显著特征及其进展的主要风险因素。尽管基于miRNA的基因疗法在缓解软骨细胞衰老方面展现出巨大潜力，但其实际疗效受制于细胞膜与溶酶体等多重生物屏障的阻碍、关节腔内淋巴/血管介导的快速清除作用以及在富含核糖核酸酶（RNase）和活性氧（ROS）的衰老微环境中易失活等挑战。近年来，可注射水凝胶作为局部递送平台已被广泛用于优化基因/药物的分布与释放。然而，现有水凝胶往往缺乏足够的生物粘附性，难以在软骨表面长期滞留，且在基因释放至转染的关键窗口期内无法有效保护miRNA活性。此外，OA病理下受损的关节润滑与线粒体功能障碍可作为刺激源持续诱导软骨细胞衰老，因此单一基因治疗方式难以有效缓解OA进展。

针对上述问题，研究开发了一种包封多酚盔甲纳米基因的可注射、组织粘附与润滑水凝胶系统。首先，采用正电性氨基介孔二氧化硅纳米颗粒（nMSN）静电吸附miR-140；随后，通过层层自组装技术在纳米载体表面交替沉积聚多巴胺-铁（PFe）抗氧化层与WYRGRL肽修饰壳聚糖（CSWY）靶向层，构建多酚盔甲纳米基因（nMSN@140-(PFe/CSWY)3）（图1A）。研究团队进一步，将该纳米基因包封于由多巴胺修饰的氧化透明质酸（OHA-DA）和己二酸二酰肼修饰的透明质酸（HA-ADH）构成的动态交联聚合物基质中，构建多酚盔甲纳米基因水凝胶（nMSN@140-(PFe/CSWY)3/DHA）（图1B）。

该水凝胶通过邻苯二酚基团的界面锚定作用，在软骨表面形成局部纳米基因储存库，进而延长纳米基因在关节腔内的滞留时间。具有类抗氧化酶活性的多酚盔甲通过屏蔽RNase降解与清除环境ROS，克服了核酸药物在衰老微环境中易失活的问题。此外，多酚盔甲正电性表面介导的内化机制与溶酶体逃逸机制，有效提升了miR-140的转染效率，进而在基因水平上下调细胞衰老相关信号通路。同时，水凝胶的持续润滑功能可有效降低关节的机械摩擦应力；而多酚盔甲通过靶向电子丰富的线粒体并清除过量ROS，恢复线粒体功能。综上所述，该水凝胶可通过基因治疗、持续润滑与靶向抗氧化的协同效应，缓解老年大鼠体内软骨细胞的衰老与骨关节炎进展（图1C-F）。

图1. 多酚盔甲纳米基因水凝胶的构建策略及其治疗老年性OA的机制

构建老年大鼠OA模型治疗28天后，micro-CT与组织学染色结果表明，nMSN@140-(PFe/CSWY)3水凝胶可抑制骨赘的形成、维持关节结构与软骨表面完整、抑制体内衰老相关基因的表达并提高软骨合成代谢相关蛋白的表达。以上结果证实了多酚盔甲纳米基因水凝胶可延缓老年性OA的进展。

我院骨科/骨研所博士后闫力维、博士杨润泽为论文共同第一作者，付维力教授、谢超鸣教授为论文共同通讯作者，我院为第一作者单位。该研究得到了国家自然科学基金、四川省科技计划、中国博士后科学基金等项目的支持。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202600014