脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一种致残率和死亡率极高的脑中风亚型，对全球公众健康构成重大威胁。现有临床治疗方法，如血肿清除和降低颅内压，通常疗效有限，患者预后不佳。患者发生ICH后面临的继发性损伤主要由氧化应激和炎症反应驱动，同时出现神经元损伤、胶质瘢痕形成以及神经再生能力受限，而神经元和髓鞘完整性的恢复对于整体神经功能的有效恢复至关重要。因此，如何同时清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）、抑制胶质瘢痕、促进神经再生，是目前ICH治疗的关键科学问题。本研究针对以上科学问题提出了一种结合神经保护和内源性神经再生的联合治疗策略，并通过设计一种可注射仿生水凝胶来实现该策略目标，从而达到增强ICH治疗效果的目的。

本研究假设可注射仿生水凝胶中含有的巯基基团可提供有效的ROS清除和抗炎的神经保护作用，并且水凝胶可作为载体递送药物进一步促进内源性神经再生，从而增强ICH治疗效果（图1）。研究内容上，我们首先通过调整巯基化明胶和巯基化透明质酸的比例，优化了水凝胶的多个关键性能指标，包括凝胶时间、力学模量、降解速率、微观结构以及ROS清除能力。然后我们评价了水凝胶的细胞、组织和血液相容性。体外细胞实验证明了水凝胶通过JAK2/STAT3信号通路调节巨噬细胞极化，有效抑制促炎性M1型表型并促进抗炎性M2型表型。同时，水凝胶显著促进了神经干细胞的增殖、迁移和分化，并增强了由内皮细胞介导的血管生成能力。在小鼠ICH模型中，水凝胶通过共递送硫酸软骨素酶ABC和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1），实现了调控小胶质细胞和巨噬细胞的活化与极化，减少了胶质瘢痕的形成，并且促进了内源性神经干细胞的增殖、迁移和血管化。这些作用加速了神经元和髓鞘的修复，最终显著改善了小鼠的认知和运动功能（图2）。

图1　神经保护和内源性神经再生的联合策略用于ICH治疗

图2　评估ICH后神经元和髓鞘的修复和神经功能的恢复